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ⓘ Encefalopatia epatica




Encefalopatia epatica
                                     

ⓘ Encefalopatia epatica

Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti a insufficienza epatica. Negli stadi avanzati prende il nome di coma epatico o coma hepaticum e può portare alla morte.

Tale condizione è causata dallaccumulo nel sangue di sostanze tossiche che normalmente vengono rimosse dal fegato. La diagnosi di encefalopatia epatica richiede la presenza di insufficienza epatica con lesclusione di una spiegazione alternativa per i sintomi. Gli esami del sangue in particolare i livelli di ammoniaca possono aiutare nella sua formulazione. Gli attacchi sono spesso dovuti ad un problema intercorrente, come infezioni o costipazione.

Lencefalopatia epatica è una situazione reversibile se opportunamente trattata. Il trattamento si basa sulla soppressione della produzione delle sostanze tossiche nellintestino, il più frequentemente delle volte grazie allimpiego di lassativo lattulosio o con antibiotici non assorbibili. Inoltre, la gestione della sottostante condizione può migliorare i sintomi. In casi particolari, come nellinsufficienza epatica acuta, linsorgenza dellencefalopatia può indicare la necessità di un trapianto di fegato.

                                     

1. Cenni storici ed epidemiologia

Il presentarsi di disturbi comportamentali nelle persone con ittero è stata descritta nellantichità da Ippocrate di Coo ca. 460-370 a.C. Celso e Galeno rispettivamente del primo e del terzo secolo riconobbero anchessi tale correlazione. Molte descrizioni moderne del legame tra la patologia epatica e sintomi neuropsichiatrici sono stati effettuati nel XVIII e nel XIX secolo. Per esempio, Giovanni Battista Morgagni 1682-1771 ha dimostrato, nel 1761, che si trattava di una condizione progressiva.

Nel 1950, diverse ricerche elencarono le numerose anomalie segnalate in precedenza e confermarono la già enunciata teoria che la compromissione metabolica è il meccanismo scatenante dellencefalopatia epatica e che i composti ricchi di azoto provengono dallintestino. Molti di questi studi sono stati fatti dalla professoressa Sheila Sherlock 1918-2001, poi sviluppati dalla Royal Postgraduate Medical School di Londra e successivamente dal Royal Free Hospital. Lo stesso gruppo studiò la deplezione proteica e la neomicina.

La classificazione di West Haven è stata formulata professor Harold Conn e colleghi, presso lUniversità di Yale, mentre indagavano circa lefficacia terapeutica del lattulosio.

Negli individui che presentano cirrosi, il rischio di sviluppare lencefalopatia epatica è del 20% allanno, e in qualsiasi momento circa il 30-45% delle persone con cirrosi mostra segni di encefalopatia conclamata. La prevalenza di encefalopatia epatica minima rilevabile nei test neuropsicologici formali è del 60%-80%, il che aumenta la probabilità di sviluppare encefalopatia conclamata in futuro.

                                     

2. Segni e sintomi

La forma più lieve di encefalopatia epatica è difficile da rilevare clinicamente, ma può essere dimostrata in test neuropsicologici. Essa si manifesta come smemoratezza, una lieve confusione e irritabilità. La prima fase dellencefalopatia epatica è caratterizzata da un modello di sonno-veglia invertito dormire di giorno ed essere vegli la notte. La seconda fase invece comporta letargia e cambiamenti di personalità. La terza fase da confusione mentale aggravata e la quarta da una progressione verso il coma.

Le più gravi forme di encefalopatia epatica portano ad un peggioramento del livello di coscienza, dalla letargia alla sonnolenza e, infine, al coma. Nelle fasi intermedie si osserva un caratteristico tremore "a battito dali" degli arti asterissi, questo scompare mentre peggiora la sonnolenza. Vi è disorientamento e amnesia e si può osservare un comportamento disinibito. Nella terza fase lesame neurologico può rivelare mioclonie e un segno di Babinski positivo. Coma e convulsioni costituiscono la fase più avanzata. Ledema cerebrale rigonfiamento del tessuto cerebrale porta alla morte.

Lencefalopatia si presenta spesso insieme ad altri sintomi e segni di insufficienza epatica. Questi possono includere ittero colorazione gialla della pelle e del bianco degli occhi, ascite accumulo di liquido nella cavità addominale ed edema periferico gonfiore delle gambe a causa dellaccumulo dei liquidi nella pelle. I riflessi tendinei possono essere esagerati e il riflesso plantare, in una grave forma di encefalopatia, può essere anormale, cioè con unestensione invece che di una flessione segno di Babinski. Un odore particolare foetor hepaticus può essere rilevabile.

                                     

3. Eziologia

In una piccola percentuale di casi, lencefalopatia è causata direttamente dallinsufficienza epatica. Ciò si verifica più spesso nei casi di insufficienza epatica acuta. Più comunemente, soprattutto nelle malattie epatiche croniche, lencefalopatia epatica è causata o si aggrava per via di unulteriore causa di cui la sua identificazione può essere importante per trattare efficacemente lepisodio.

Lencefalopatia epatica può verificarsi anche a seguito della creazione di uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare TIPSS. Esso viene realizzato nel trattamento di ascite refrattaria, sanguinamento da varici esofagee e sindrome epato-renale. Lencefalopatia TIPSS-correlata si verifica in circa il 30% dei casi, con il rischio di essere più frequente nei soggetti con precedenti episodi di encefalopatia, età avanzata, sesso femminile e malattie del fegato dovute a cause diverse dallalcool.

                                     

4.1. Classificazione Criteri di West Haven

La valutazione della gravità della encefalopatia è basata sui criteri di West Haven che formulano una classificazione semiquantitativa dello stato mentale, riferendosi al livello di diminuita autonomia, ai cambiamenti nello stato di coscienza, alle funzioni intellettuali, al comportamento e alla dipendenza dalla terapia.

  • Grado 4: coma, cioè mancata risposta agli stimoli verbali e dolorosi.
  • Grado 3: sonnolenza o semistupor, ma ancora responsivo agli stimoli verbali; confusione mentale; comportamento bizzarro.
  • Grado 2: letargia o grave apatia; disorientamento spaziale e temporale; alterazione della personalità; comportamenti inappropriati.
  • Grado 1: minima perdita della consapevolezza; euforia od ansia; diminuzione del grado di attenzione; diminuzione della capacità di fare semplici calcoli matematici. Il 67% dei pazienti cirrotici può avere una "minima encefalopatia epatica".


                                     

4.2. Classificazione Tipi

Lencefalopatia epatica si divide in:

  • tipo C, che deriva da una cirrosi epatica cronica. È la forma più lenta, può presentarsi anche dopo giorni.
  • tipo A, che insorge in corso di insufficienza epatica acuta; è molto rapida ore;
  • tipo B, che può insorgere dopo interventi chirurgici di inserimento di shunt portosistemico;

In questultimo caso, le cause scatenanti possono essere diverse: infezioni, emorragie gastrointestinali, ipovolemie, iponatriemie. farmaci psicotropi ad esempio sedativi come le benzodiazepine, carichi proteici. Lo sviluppo di encefalopatia epatica in pazienti cirrotici si ha in circa il 25% dei casi a 5 anni.

Il termine encefalopatia minima MHE è definito come unencefalopatia che non porta a disfunzioni cognitive clinicamente evidenti, ma può essere dimostrata con test neuropsicologici. È stato dimostrato che lencefalopatia minima può peggiorare la qualità della vita e aumentare il rischio di coinvolgimento in incidenti stradali.

                                     

5. Patogenesi

Vi sono varie spiegazioni per cui uno shunt porto-sistemico o una disfunzione epatica possano causare encefalopatia. Nei soggetti sani, i composti contenenti azoto, generati dai microbioti umani nellintestino, vengono trasportati dalla vena porta al fegato, dove l80-90% viene metabolizzato attraverso il ciclo dellurea e/o espulso immediatamente. Questo processo appare ridotto in tutti i sottotipi dellencefalopatia epatica, sia perché gli epatociti le cellule del fegato non sono in grado di metabolizzare i prodotti di scarto o perché il sangue venoso portale bypassa il fegato attraverso una circolazione collaterale o tramite la creazione chirurgica di uno shunt. I prodotti azotati di scarto si accumulano nella circolazione sistemica da qui il termine più vecchio di "encefalopatia portosistemica".

Il prodotto di rifiuto più importante è lammoniaca NH 3. Questa piccola molecola attraversa la barriera ematoencefalica e viene assorbita e metabolizzata dagli astrociti, una tipologia di cellule presenti nel cervello e che costituiscono il 30% della corteccia cerebrale. Gli astrociti utilizzano lammoniaca quando sintetizzano la glutammina a partire dal glutammato. I livelli aumentati di glutammina comportano un aumento della pressione osmotica negli astrociti che si gonfiano. Vi è inoltre una maggiore attività del sistema acido γ-amminobutirrico GABA e la fornitura di energia ad altre cellule cerebrali viene diminuita. Ciò può essere pensato come un esempio di edema cerebrale di tipo "citotossico".

Nonostante i numerosi studi che dimostrano il ruolo centrale dellammoniaca, i livelli di essa non sono sempre correlati con la gravità dellencefalopatia. Si ritiene che gli individui con i sintomi più gravi abbiano già assorbito molta ammoniaca nel cervello e così i suoi livelli sierici appaiono relativamente bassi. Altri prodotti di scarto implicati nellencefalopatia epatica includono i mercaptani, acidi grassi a catena corta e fenolo.

Numerose altre anomalie sono state descritte nellencefalopatia epatica, sebbene il loro contributo relativo allo stato della malattia sia incerto. Composti simili alle benzodiazepine sono stati trovati a livelli più elevati, nonché anomalie nel sistema di neurotrasmissione GABA. Uno squilibrio tra aminoacidi aromatici fenilalanina, triptofano e tirosina e di amminoacidi a catena ramificata leucina, isoleucina e valina è stata descritta e ciò comporterebbe la generazione di falsi neurotrasmettitori quali octopamina e feniletanolamina. È stata inoltre segnalata una disregolazione del sistema della serotonina. Una diminuzione di zinco e laccumulo di manganese possono inoltre giocare un ruolo nella condizione. La presenza di uninfiammazione in una qualsiasi parte dellorganismo può far peggiorare lencefalopatia attraverso lazione delle citochine e dei lipopolisaccaridi batterici sugli astrociti.



                                     

6. Anatomia patologica

Lencefalopatia epatica è caratterizzata da scarse evidenze anatomo-patologiche che tuttavia ne possono rinforzare la diagnosi. Nel caso di eventi acuti si riscontra comunque un importante edema a livello cerebrale, spesso assenti nei casi più lievi o cronici. Gli esami istologici hanno evidenziato alcune alterazioni, tuttavia non specifiche, dei neuroni e delle cellule gliali.

                                     

7.1. Diagnosi Esami

Essendo i suoi sintomi simili a quelli riscontrati in altre encefalopatie, la diagnosi di encefalopatia epatica può essere effettuata solo in presenza di una malattia epatica confermata tipi A e C o dalla presenza di uno shunt porto sistemico tipo B. Per fare la distinzione sono necessarie alterazioni dei test di funzionalità epatica e/o unecografia che suggeriscano la presenza di patologie a carico del fegato. Inoltre, idealmente, sarebbe necessaria una biopsia epatica. I sintomi di encefalopatia epatica possono derivare anche da altre condizioni, come lemorragia cerebrale le convulsioni. Unindagine effettuata tramite tomografia computerizzata TAC del cervello può rendersi necessaria al fine di escludere sanguinamenti se si sospetta unepilessia può essere indicato un elettroencefalogramma EEG. Patologie rare che mimano lencefalopatia possono essere la meningite, lencefalite, lencefalopatia di Wernicke e la malattia di Wilson. Queste possono essere sospettate sulla base clinica e confermate con gli esami strumentali.

Una volta che le altre cause di stato confusionale e coma sono state escluse, la diagnosi di encefalopatia epatica è prettamente clinica: nessun test, infatti, è in grado di confermare o escludere completamente una diagnosi. I livelli di ammoniaca nel siero appaiono elevati nel 90% dei pazienti, ma liperammoniemia elevati livelli di ammoniaca non può essere sempre associata allencefalopatia. Una TAC del cervello di solito non mostra alcunanomalia se non nellencefalopatia di livello IV, quando ledema cerebrale può rendersi visibile. Altre modalità di neuroimaging, come la risonanza magnetica MRI, non sono attualmente considerate utili, anche se possono mostrare alcune anomalie. Lelettroencefalogramma non mostra alterazioni evidenti nella fase 0, anche se è presente unencefalopatia epatica minima. Nelle fasi I, II e III, si riscontrano onde trifasiche nei lobi frontali che oscillano a 5 Hz e nello stadio IV non vi è attività ad onde delta lente. Tuttavia, i cambiamenti riscontrabili nellEEG non sono abbastanza tipici per essere utili per distinguere lencefalopatia epatica da altre condizioni simili.

Una volta che è stata formulata la diagnosi di encefalopatia, gli sforzi vengono indirizzati ad escludere le cause sottostanti. Ciò richiede lesecuzione di esami del sangue, una radiografia del torace le analisi delle urine. Se vi è ascite, uneventuale paracentesi diagnostica rimozione di un campione di fluido tramite un ago può rendersi necessaria per identificare uneventuale peritonite batterica spontanea.

                                     

7.2. Diagnosi Encefalopatia epatica minima

La diagnosi di encefalopatia epatica minima richiede lesecuzione di test neuropsicologici. Vecchi test comprendono la "prova di collegamento dei numeri" che misura la velocità con cui si riesce a collegare dei numeri sparsi casualmente da 1-20, il "test di disegno a blocchi" e il "test cifra-simbolo". Nel 2009, un gruppo di esperti ha concluso che una serie di test neuropsicologici volti a misurare più domini della funzione cognitiva risulta generalmente più affidabile rispetto a test singoli, tendendo, i primi, ad essere maggiormente correlati con lo stato funzionale. Sia le serie ripetibili per la valutazione neuropsicologica di stato RBANS, che il test PSE possono essere utilizzati per questo scopo. Il test PSE, sviluppato in Germania e accettato in diversi altri paesi europei, comprende strumenti di valutazione più antiquati, come il "test di collegamento dei numeri".

                                     

7.3. Diagnosi Diagnosi differenziale

Vi sono alcune patologie che possono essere considerate nella diagnosi differenziale dellencefalopatia epatica.

  • Encefalopatie metaboliche: ipoglicemia, iponatremia, ipossia, uremia
  • Lesioni intracraniche: emorragia cerebrale, infarto cerebrale, neoplasie cerebrali, ascessi cerebrali, meningite, encefalite, epilessia
  • Disordini neuropsichiatrici
  • Encefalopatie tossiche: alcool, psicofarmaci, intossicazione da metalli pesanti
                                     

8. Trattamento

I pazienti con encefalopatia severa stadio 3 e 4 presentano un concreto rischio di incorrere in unostruzione delle vie aeree a causa della diminuzione dei riflessi protettivi, come quello relativo al vomito. Questo può portare fino ad un arresto respiratorio. Il ricovero del paziente in un reparto ospedaliero che possa garantire un elevato livello di assistenza, come ad esempio un reparto di terapia intensiva, è pertanto consigliabile e lintubazione endotracheale risulta spesso necessaria per evitare complicanze potenzialmente letali come ad esempio la polmonite ab ingestis o linsufficienza respiratoria. Il posizionamento di un sondino nasogastrico permette una somministrazione sicura di nutrienti e farmaci.

Il trattamento dellencefalopatia epatica dipende dalla sottostante causa sospettata tipo A, B o C o lassenza di essa. Se lencefalopatia si sviluppa in seguito a insufficienza epatica acuta tipo A, anche in forma lieve grado 1-2, potrebbe esservi lindicazione per un trapianto di fegato e pertanto si consiglia il trasferimento in un centro specializzato. Lencefalopatia epatica di tipo B può insorgere in tutti coloro che hanno subito una procedura di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare TIPS, la maggior parte di questi casi si risolve spontaneamente o con i trattamenti qui di seguito esposti, tuttavia per una piccola parte di essi, circa il 5%, è necessario ricorrere a unocclusione dello shunt per risolvere i sintomi.

Nel caso di encefalopatia epatica di tipo C, lidentificazione e il trattamento delle cause alternative o sottostanti è fondamentale per la gestione iniziale. Data la frequenza delle infezioni come causa di fondo, gli antibiotici vengono spesso somministrati empiricamente cioè senza conoscere lesatta origine e natura dellinfezione. Una volta che lepisodio di encefalopatia è stato efficacemente trattato, può rendersi necessaria una valutazione sulla necessità di ricorrere ad un trapianto di fegato.



                                     

8.1. Trattamento Dieta

Tradizionalmente, si è ipotizzato che un eccessivo apporto proteico potesse comportare laumento della produzione dello ione ammonio proveniente dal catabolismo degli aminoacidi che, se concomitante ad un deficit severo della funzionalità epatica, può accumularsi peggiorando lencefalopatia. Questo si è poi dimostrato incorretto e, anzi, si è notato che molte persone con malattie epatiche croniche risultano malnutrite e che quindi necessitano di una quantità adeguata di proteine per mantenere un peso corporeo stabile. Si raccomanda quindi unalimentazione corretta, per quanto riguarda lapporto sia di proteine sia di calorie.

Una supplementazione dietetica con amminoacidi ramificati ha mostrato di portare ad un miglioramento nei casi di encefalopatia e in altre complicanze della cirrosi. Alcuni studi hanno dimostrato un certo beneficio dalla somministrazione di probiotici batteri "sani".

                                     

8.2. Trattamento Lattulosio e lattitolo

Il lattulosio e il lattitolo sono disaccaridi non assorbiti dal tubo digerente. Grazie ad essi si pensa di poter migliorare la produzione di ammoniaca, rendendola inassorbibile tramite la conversione in ammonio NH 4 e aumentando il transito del contenuto intestinale. Dosi di 15-30 ml vengono somministrati tre volte al giorno. Il risultato è finalizzato a provocare dalle 3 alle 5 defecazioni molli al giorno o in alcune cure al raggiungimento di un pH inferiore a 6.0. Il lattulosio può anche essere somministrato tramite clistere, specialmente se lencefalopatia è grave. Più comunemente, vengono usati clisteri di fosfato. Ciò può alleviare la costipazione, una delle conseguenze dellencefalopatia e aumentare il transito intestinale.

Una revisione effettuata nel 2004 dalla Cochrane Collaboration ha concluso che non vi erano prove sufficienti per stabilire se il lattulosio e il lattitolo siano di un qualche beneficio per alleviare lencefalopatia epatica, ma rimangono il trattamento di prima linea per la condizione di tipo C. In caso di insufficienza epatica acuta non è chiaro se lassunzione di lattulosio comporti un vantaggio. Inoltre, questo può portare al verificarsi di un edema e quindi interferire con uneventuale procedura di trapianto di fegato.

                                     

8.3. Trattamento Antibiotici

Precedentemente, gli antibiotici neomicina e metronidazolo, sono stati utilizzati come trattamento nei casi di encefalopatia epatica. Il razionale del loro utilizzo era dato dal fatto che lammoniaca e gli altri prodotti di scarto venivano generati e convertiti dai batteri intestinali e, quindi, luccisione di questi batteri avrebbe ridotto la produzione. La neomicina è stata scelta per via del suo basso assorbimento intestinale. Tuttavia questa, come gli antibiotici aminoglicosidi simili, può causare perdita delludito e insufficienza renale se viene utilizzata troppo frequentemente. Studi successivi hanno dimostrato che la neomicina veniva assorbita per via enterale, con le complicazioni che ne derivano. Il metronidazolo, allo stesso modo, è stato abbandonato perché il suo uso prolungato poteva causare neuropatia periferica danni ai nervi e molti effetti collaterali gastrointestinali.

Un farmaco più sicuro e probabilmente più efficace è la rifaximina, un antibiotico non assorbibile dalla classe delle rifampicine. Questo è pensato per funzionare in modo simile, ma senza le complicazioni correlate alla neomicina e al metronidazolo. Luso della rifaximina è supportata da migliori prove rispetto a quelle effettuate per il lattulosio. Per via della maggior esperienza con questultimo, la rifaximina viene utilizzata come trattamento di seconda linea, ovvero se il lattulosio non risulta efficace o è scarsamente tollerato. Quando aggiunta al lattulosio, la combinazione dei due può essere più efficace dei componenti presi separatamente. La rifaximina è più costosa del lattulosio, ma ciò può essere compensato dalla riduzione dei ricoveri ospedalieri dovuti allencefalopatia.

                                     

8.4. Trattamento LOLA

Una preparazione di L-ornitina e L-aspartato LOLA viene utilizzata per aumentare la produzione di urea attraverso il ciclo dellurea, una via metabolica che rimuove lammoniaca trasformandola in urea neutra. Essa può essere combinata con lattulosio e/o con la rifaximina se questi da soli sono inefficaci nel controllare i sintomi.

                                     

9. Prognosi

Una volta che lencefalopatia epatica si è manifestata, la prognosi è determinata in gran parte da alcuni marcatori, come ad esempio i livelli di albumina una proteina prodotta dal fegato, il tempo di protrombina un test di coagulazione del sangue, che si basa sulle proteine prodotte nel fegato, dalla presenza di ascite e dal livello di bilirubina un prodotto di degradazione dellemoglobina che viene coniugato ed escreto dal fegato. Insieme alla gravità della encefalopatia, questi marcatori sono stati incorporati nella classificazione di Child-Pugh. Questa punteggio determina la probabilità di sopravvivenza a due anni e può aiutare a prendere una decisione circa la possibilità di proporre un trapianto di fegato.

In caso di insufficienza epatica acuta, lo sviluppo di una grave encefalopatia predice seriamente la mortalità a breve termine, ed è un fattore importante quasi quanto la natura della causa di fondo dellinsufficienza epatica nel determinare la prognosi. Storicamente, i criteri utilizzati per decidere se proporre un trapianto di fegato, come i "criteri di King College", sono di uso limitato le linee guida recenti scoraggiano un eccessivo affidamento su tali criteri. Linsorgenza di encefalopatia epatica nei pazienti affetti da malattia di Wilson una patologia ereditaria che comporta laccumulo di rame o da avvelenamento da funghi indica un urgente bisogno di un trapianto di fegato.

                                     
  • riguardano prevalentemente il cervello e il fegato, con encefalopatia acuta e steatosi epatica che insorgono rapidamente nel corso di un infezione virale
  • per le discipline biomediche, Elsevier, 2012, ISBN 978 - 8821425936 Encefalopatia epatica Ciclo dell urea Amminoacido Amminoacidi glucogenetici Amminoacidi
  • progressiva PSP - Richardson forma classica Parkinsonismo postencefalitico Encefalopatia traumatica cronica Sindrome da demenza pugilistica Sindrome di Down
  • tessuto epatico attraverso una biopsia epatica Il tessuto prelevato viene valutato al microscopio per identificare il grado di steatosi epatica e cirrosi
  • nei casi di encefalopatia porto - sistemica o prima di un intervento chirurgico, come disinfettante intestinale nei casi di cirrosi epatica nella disinfezione
  • dell ipertensione portale: ittero varici esofagee ascite edemi declivi encefalopatia epatica turbe della coagulazione emorragie I principali fattori prognostici

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