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ⓘ Storia dell'aterosclerosi




                                     

ⓘ Storia dellaterosclerosi

L aterosclerosi è una patologia millenaria: è stata osservata nelle mummie, egizie ma non solo; sintomi a essa riconducibili sono stati descritti nei trattati ippocratici del V secolo a. C. Ma se vogliamo indicare un periodo e un nome ai quali far risalire l’inizio della storia della scoperta dell’aterosclerosi dobbiamo far riferimento alla metà del Settecento e ad Albrecht von Haller. Di una vera storia dell’aterosclerosi si può parlare propriamente solo dal momento dell’introduzione del termine ateroma, quando il grande fisiologo bernese Albrecht von Haller pubblicava la sua opera Opuscula Pathologica.

                                     

1. Aterosclerosi nelle mummie

La documentazione del più antico caso di aterosclerosi si è avuta una quindicina di anni fa, quando Murphy ha dimostrato con la CT la presenza di aterosclerosi delle carotidi e dell’aorta dell’Otzi, la mummia congelata risalente al 3300 a.C. Ma il primo a osservare lesioni aterosclerotiche in popolazioni antiche è stato l’austriaco Czermak nel 1852, il quale rinvenne molteplici placche calcificate nell’aorta discendente di una mummia di donna egizia, seguito una cinquantina di anni dopo 1908 dal francese Marc Armand Ruffer il padre della paleopatologia, che eseguì anche rilievi microscopici, e nel 1931 da Allen Long che studiò la mummia di Lady Teye della XXI dinastia circa 1000 a.C., la mummia più antica esaminata fino a quel momento.

Nel 2009 ha avuto inizio lo studio Horus, nel quale un’équipe internazionale di paleopatologi è impegnata a studiare l’aterosclerosi nei popoli antichi, Egiziani e non, utilizzando come marker di aterosclerosi le calcificazioni arteriose identificate tramite CT. Da questo progetto è emerso il più antico caso conosciuto di cardiopatia coronarica, risalente al 1550 a.C. circa, appartenente alla mummia della quarantenne principessa Ahmose-Meryet-Amon, figlia del faraone Seqenenre Tao II della XVII dinastia. In unanalisi ad hoc dello studio si sono confrontati i risultati della CT tra egiziani viventi e mummie: circa il 60% dei 178 individui viventi età media 52 anni mostrava calcificazioni, mentre nelle 76 mummie egizie esaminate età media stimata 36 anni tale percentuale era del 40% a dimostrazione che si tratta di una patologia molto comune anche nell’antico Egitto. Sulla base di questi risultati si è tentato di individuare i possibili fattori di rischio cardiovascolare CV dellepoca, tenendo presente che i casi osservati rappresentano comunque lélite aristocratica della popolazione. In assenza del fumo di tabacco e con labitudine a una dieta molto ricca di frutta e vegetali, sono stati considerati: labbondante consumo di carboidrati e miele, la netta prevalenza di carni molto grasse oca e maiale, i fattori genetici e gli stati infiammatori legati a infezioni croniche parassitarie malaria, elminti intestinali, nonché la possibile tendenza al sovrappeso e al diabete della classe più elevata.

In seguito alla rivoluzione egiziana del 2011 Primavera araba, il team Horus si è trasferito in Perù, dove ha esaminato 51 mummie inca datate tra il 1500 e il 900 a.C. del museo del sito di Puruchuco, trovando lesioni aterosclerotiche certe o probabili nel 25% dei casi. Lo studio ha incluso anche 5 mummie di una tribù indiana di raccoglitori-coltivatori del Sud-Ovest degli USA Utha e Colorado, risalenti al periodo 1500 a.C. -1500 d.C., una delle quali presentava aterosclerosi, e 5 mummie di cacciatori Unangan delle isole Aleutine 1756-1930 d.C., tre delle quali con aterosclerosi. La presenza di aterosclerosi in quattro differenti popolazioni di antiche culture conferma ancora una volta che l’aterosclerosi è una patologia presente trasversalmente tra le popolazioni ed è legata all’interazione tra invecchiamento, fattori genetici e ambientali.

Nella mummia di una nobildonna cinese di 50 anni, Lady Dai, risalente a 2.200 anni fa 163 a.C., è stata rilevata una grave occlusione in un ramo dellarteria coronaria sinistra, responsabile di infarto miocardico acuto, insorto poco dopo il pasto, come attestano i semi di melone contenuti nello stomaco. La presenza di erbe medicinali nel corredo della tomba conferma che la donna, oltre ad essere in sovrappeso, soffriva di angina pectoris e diabete.

                                     

2. Età antica

Sebbene nella letteratura medica antica non si ritrovino riferimenti a lesioni aterosclerotiche, non mancano tuttavia descrizioni cliniche che oggi possiamo ritenere dipendenti dall’aterosclerosi.

I più antichi, anche se brevissimi, accenni alla sintomatologia della cardiopatia ischemica si ritrovano nel papiro di Ebers, risalente al 1550 a.C., copia di un originale datato almeno un migliaio di anni prima. In questo papiro di argomento medico, acquistato nel 1873 a Luxor da Georg Ebers, si fa riferimento al dolore precordiale, irradiato agli arti, considerato avviso di una morte imminente. È invece di oscura interpretazione lannotazione dilatazione dei condotti, da alcuni considerata unallusione agli aneurismi.

Più di un riferimento al dolore anginoso si ritrova nella vastissima raccolta di opere che compongono il Corpus Hippocraticum, una serie di testi elaborati da Ippocrate di Cos 460-377 a.C. o dai discepoli della sua scuola medica del V secolo a. C. In particolare nei trattati Prognostico e Regime delle malattie acute, dove è indicato il dolore acuto in regione mammaria, che si irradia alla clavicola, al collo e al braccio, oppure si sottolinea che attacchi frequenti di dolore al torace nelle persone anziane spesso annunciano la morte improvvisa. Ippocrate sembra descrivere l’infarto miocardico quando scrive che langina è grave e rapidamente fatale, anche nel primo giorno, qualora non si osservi nessuna lesione nella gola o nel collo, soprattutto se essa sia causa di dolore molto forte e ortopnea Prognostico XXIII.

Anche se non attiene prettamente allambito medico, deve essere ricordata limmensa opera di Aristotele 384-322 a. C. nella ricerca biologica e zoologica, in gran parte fondata su osservazioni anatomiche dirette ottenute con la dissezione animale. Fra le numerose opere biologiche ne vanno menzionate due di carattere generale, nelle quali si ritrova unattenta descrizione anatomica sia degli invertebrati che dei vertebrati: Historia animalium De Partibus animalium. Caratteristica di entrambi i testi è linterpretazione teleologica delle osservazioni fatte.

Grandi progressi nel campo dellanatomia umana sono stati raggiunti in periodo ellenistico dalla famosa Scuola Alessandrina, istituita ad Alessandria dEgitto dai primi due Tolomei, nella prima metà del III secolo a. C. Le notevoli acquisizioni anatomiche sono state possibili grazie alla dissezione di cadaveri, fino a quel momento proibita nel mondo greco. È stata così fatta, per la prima volta, la distinzione su base anatomica tra arterie e vene. Tuttavia è mancata completamente lattenzione per lanatomia patologica. Fra gli esponenti di spicco della Scuola si ritrovano Erofilo ed Erasistrato, entrambi attivi ad Alessandria agli inizi del III secolo a. C.

Al famoso medico Galeno di Pergamo 130-200 d.C., medico dellimperatore Marco Aurelio, sono, invece, attribuite le prime descrizioni cliniche sugli aneurismi termine probabilmente introdotto da Rufo di Efeso alla metà del I secolo d. C., ma esse sono in realtà limitate agli aneurismi post-traumatici, che colpivano in modo particolare militari e gladiatori.

                                     

3. Medioevo e Rinascimento

L’enorme lavoro svolto dalla Scuola ippocratica nel campo della clinica e della terapia ha fatto sì che il Corpus ippocraticum è stato uno dei principali riferimenti anche grazie a quanto di esso è contenuto nell’opera di Galeno non solo per la medicina cristiana, ma anche per quella musulmana. La tradizione galenica e ippocratica è rimasta dominante per tutto il Medioevo e il Rinascimento, in particolare a partire dai secoli XI e XII, quando si sono rese disponibili le traduzioni in latino dallarabo e dal greco.

La cultura musulmana ha rivestito un ruolo di massima importanza per la conservazione e la trasmissione del vastissimo sapere scientifico antico non solo greco, ma anche indiano e persiano. L’intera opera di Ippocrate è stata tradotta dal siriaco in arabo da Hunayn ibn Ishaq 809-873, conosciuto in Occidente come Johannitius, mentre la traduzione dall’arabo in latino vede la luce, prima, con il tunisino Costantino lAfricano 1010/1015-1087 e, qualche decennio più tardi, con Gherardo da Cremona 1114-1187.

Un tramite importantissimo tra levoluta scienza medica del mondo arabo e lOccidente va riconosciuto nella Scuola medica di Salerno, nata tra il X e lXI, ma divenuta famosa in tutto lOccidente con l’arrivo di Costantino l’Africano, che a Salerno traduce dall’arabo in latino non solo le opere dei maestri greci, ma anche quelle degli autori islamici.

Grazie allopera di traduzione in latino, linsegnamento della medicina ippocratica e, soprattutto, di quella galenica è stato alla base dellistruzione medica nelle nascenti università dellEuropa. L’ Universitas scholarum di Bologna 1088 e l’ Universitas magistrorum di Parigi 1180 sono le prime università dell’Occidente, nate tutte sotto il patrocinio e il controllo della Chiesa cattolica, con lunica eccezione delluniversità di Napoli, istituita da Federico II nel 1224 e quindi di impronta laica. Nel 1303, per volontà di Bonifacio VIII, si costituisce lo Studium Urbis, l’università di Roma.

La prima dissezione pubblica di cadaveri fu eseguita nel 1315 da Mondino dei Liuzzi o Liucci 1270 circa -1326, professore di Bologna e autore di uno dei manuali di anatomia più studiati. Con il permesso della Chiesa, qualche decennio più tardi in tutte le università venne consentita, una o due volte l’anno, la dissezione pubblica di cadaveri, in genere si trattava di giustiziati o di individui deceduti negli ospedali. La facoltà medica di Tubingen ottenne da Sisto IV 1471-1484 il permesso di tenere uno scheletro.

Grazie all’invenzione della stampa 1436 vide la luce la prima edizione dell Anothomia di Mondino 1478 e apparvero le prime illustrazioni anatomiche nell’opera Fasciculus medicinae 1491 del tedesco Johannes de Ketham. Alessandro Benedetti, professore di anatomia, nel 1493 faceva costruire a Padova il primo teatro anatomico e pubblicava la sua opera Anatomice, sive Historia Corporis Humani.

Il chirurgo fiorentino Antonio Benivieni circa 1440-1502 è stato il primo a eseguire una serie di autopsie allo scopo di precisare le cause della morte e della sintomatologia e può essere considerato padre dell’anatomia patologica, anche se le sue osservazioni furono pubblicate soltanto postume con il titolo Antonii Benivenii De abditis nonnullis ac mirandis morborum et sanationum causis 1507.

Anche Leonardo da Vinci è stato un grande studioso dell’anatomia e ha effettuato personalmente numerose dissezioni anatomiche, avvalendosi anche, per un breve tempo, della collaborazione di un suo amico, Marcantonio della Torre 1481-1511, professore di anatomia a Pavia dal 1509. Tra il 1489 e il 1513, Leonardo disegnò le sue stupende tavole anatomiche.

Una descrizione di arterie del tutto verosimilmente affette da aterosclerosi o arteriosclerosi si ritrova nei disegni e negli scritti di Leonardo, quando nel 1508, nello Spedale di Santa Maria Nova a Firenze, eseguì la famosa dissezione del corpo di un centenario e disegnò le arterie del vecchio confrontandole con quelle di un giovane. Così le descrive Leonardo. DellAnatomia, Foglio 10B verso: Larteria e la vena, che ne vecchi sastende infra la milza e l fegato, si fan di tanta grossezza di pelle, chella serra il transito del sangue che viene dalle vene miseraiche, per le quali esso sangue trascorre al fegato e al core. E tali vene, oltre allo ingrossamento di pelle, crescano in lunghezza e si attorcigliano a uso di biscia."



                                     

4. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi

Le due prime importanti teorie patogenetiche risalgono alla metà dell800: la teoria della incrostazione di Rokitansky 1842 e la teoria della insudazione o dellinfiammazione di Virchow 1856. Secondo Carl von Rokitansky laterosclerosi si svilupperebbe a causa della formazione di piccoli coaguli che si depositano nella parete arteriosa, dove subiscono lorganizzazione evoluzione in tessuto fibroso. Rudolf Virchow sottolineava invece le differenze anatomiche tra le lesioni superficiali le attuali strie lipidiche delle arterie e quelle ateromatose più profonde e considerava i due processi distinti, trattandosi nel primo caso di una semplice degenerazione grassa dellintima e nel secondo di un processo nel quale la metamorfosi grassa era preceduta da una fase di natura infiammatoria.

                                     

4.1. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria lipidica

Il concetto che laterosclerosi sia legata alla deposizione dei lipidi plasmatici nellintima cosiddetta ipotesi lipidica ha la sua base scientifica nei lavori sperimentali sui conigli condotti da Nikolai N. Anitschkow e Semens S. Chalatow 1913-1914. La nutrizione dei conigli con diete ad alto contenuto di lipidi, soprattutto con olio vegetale arricchito con colesterolo, risultava nella comparsa di lesioni aterosclerotiche. Questi autori hanno anche identificato lanello di congiunzione tra dieta e lesioni: lo sviluppo dellaterosclerosi era preceduto da una modificazione nella composizione dei lipidi del sangue, in particolare da uno spiccato aumento della concentrazione del colesterolo.

La scoperta delle varie classi di lipoproteine, ottenuta con lultracentrifugazione del plasma da Gofman 1950, ha reso possibile appurare che nel coniglio a dieta ipercolesterolica la quota maggiore del colesterolo plasmatico migra con le lipoproteine a bassa densità LDL; questo comportamento rappresenta il contrario di quanto avviene negli animali normali, nei quali prevale il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità HDL. Nelle LDL veniva così identificato il collegamento causale tra dieta e lesioni aterosclerotiche.

Lorigine plasmatica del colesterolo che si ritrova nelle lesione aterosclerotiche è stata definitivamente dimostrata negli anni 60 con studi che hanno impiegato dapprima isotopi radioattivi e successivamente anticorpi marcati anti-LDL. Con questa dimostrazione veniva interamente confermata lipotesi di Anitschow, che riconosceva nella sequenza dieta ipercolesterolica-ipercolesterolemia-accumulo lipidico nelle arterie il meccanismo patogenetico dellaterosclerosi sperimentale indotta dalla dieta. In tal modo la teoria lipidica si è andata precisando nellattuale Ipotesi del colesterolo ": la teoria patogenetica fondamentale alla base dellaterosclerosi che identifica le ApoB-lipoproteine plasmatiche come un agente eziologico essenziale della patologia.

Un ulteriore sostegno alla teoria del colesterolo è venuto dalle indagini sugli animali geneticamente predisposti allaterosclerosi. Nel 1992 due gruppi indipendenti University of North Carolina e Rockefeller University hanno prodotto topi ApoE null apoE -/-, topi con deficit assoluto di apoproteina E, necessaria per le interazioni delle VLDL e delle LDL con i propri recettori. Nel 1993 Brown e Goldstein hanno creato topi con deficit del recettore per le LDL LDL-R -/-. Nei ceppi geneticamente modificati, le anomalie del metabolismo delle lipoproteine plasmatiche comportano unaterosclerosi precoce. I topi omozigoti LDL-R -/-, condizione analoga allipercolesterolemia familiare omozigote umana, sviluppano laterosclerosi dopo alcune settimane di dieta aterogena, mentre i topi omozigoti apoE -/- sviluppano spontaneamente ipercolesterolemia fino a circa 500 mg/dl contro i 60 mg/dl dei topi normali e lesioni aterosclerotiche a 3 mesi di età. Nel 2016 un gruppo di ricercatori giapponesi e cinesi hanno creato un ceppo di conigli ApoE null che rispondevano alla dieta ricca di colesterolo con marcata ipercolesterolemia > 1000 mg/dl rispetto ai 170 mg/dl dei conigli normali e aterosclerosi aortica.

Keizer 2012 ha criticato lipotesi del colesterolo, proponendo di sostituirla con l" Ipotesi del mevalonato ", secondo la quale gli agenti proinfiammatori stimolerebbero, nelle cellule endoteliali, la via del mevalonato che porta alla produzione di radicali liberi e di colesterolo vedi voce Colesterolo. Ai primi, e non al colesterolo, Keizer attribuisce lo sviluppo dellaterosclerosi. Sebbene suggestiva, la teoria ha ricevuto fondate obiezioni.

                                     

4.2. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria della risposta alla lesione

A partire dagli anni 60, grazie ai progressi della microscopia elettronica, le attenzioni dei ricercatori si sono focalizzate sugli eventi cellulari che determinano la formazione delle lesioni. Le prime cellule ad essere prese in considerazione sono state le cellule muscolari lisce, ritenute lelemento chiave dellaterogenesi, in quanto capaci sia di trasformazione in cellule schiumose, sia di sintesi di matrice connettivale con conseguente ispessimento dellintima.

Gli studi sperimentali degli anni 60 e 70 si sono rivolti principalmente allindagine delle lesioni intimali indotte da agenti in grado di ledere gravemente il rivestimento endoteliale delle arterie. A tal fine sono state utilizzate diverse metodiche: danno meccanico da cateteri a palloncino, danno chimico da parte di omocisteina Ross e Harker, 1976 o danno immunologico Minick, 1973. La denudazione della superficie delle arterie iliache di scimmie con cateteri a palloncino riproduceva lesioni simil-aterosclerotiche a componente essenzialmente fibro-muscolare; le lesioni erano reversibili dopo alcuni mesi dal danno. Quando gli esperimenti di denudazione con catetere erano effettuati in scimmie rese ipercolesterolemiche, le lesioni non mostravano alcuna regressione, ma al contrario tendevano a progredire. In un gruppo di macachi ipercolesterolemici la denudazione era eseguita in una soltanto delle due arterie iliache. Nellarteria non cateterizzata lipercolesterolemia da sola era in grado di provocare la perdita del 5% della superficie endoteliale. Confrontando dopo 10 mesi larteria denudata meccanicamente con quella controlaterale non denudata dello stesso animale, i due vasi presentavano identico grado di lesioni.

Sulla base dei dati ottenuti si consolidava la convinzione che le lesioni aterosclerotiche fossero dovute principalmente alla perdita dellendotelio e delle sue proprietà di barriera verso i costituenti ematici e alla proliferazione delle cellule muscolari lisce nellintima; qui esse avrebbero sintetizzato matrice connettivale e si sarebbero infarcite con lipidi, trasformandosi in cellule schiumose foam cells. Responsabili della proliferazione delle cellule muscolari lisce erano considerate le proteine plasmatiche in modo particolare le lipoproteine le piastrine: nelle zone di perdita del rivestimento endoteliale, le piastrine avrebbero aderito allintima denudata, rilasciando in situ i loro granuli contenenti sostanze mitogene PDGF: platelet derived growth factor. Questa interpretazione patogenetica aveva il suo fondamento, oltre che nei lavori sperimentali in vivo, anche in altre osservazioni: nelle indagini immunoistochimiche con anticorpi anti-miosina muscolare marcati con fluorescina o perossidasi del rafano, che attestavano la predominanza delle cellule muscolari lisce nelle lesioni; nella inibizione dello sviluppo delle lesioni con trattamenti anti-piastrinici; nellisolamento in vitro del PDGF ad opera di Heldin, Westermark e Wasteson nel 1979.

La teoria che identificava quale primum movens dellaterosclerosi la desquamazione endoteliale e la proliferazione delle cellule muscolari lisce, in risposta ai fattori mitogeni rilasciati dalle piastrine, è stata formulata da Russel Ross e John Glomset con il nome di "teoria della risposta alla lesione" endoteliale. La sua prima formulazione del 1973 riconosceva lo stimolo mitogeno nelle proteine plasmatiche soprattutto nelle lipoproteine, ma negli anni seguenti la teoria è stata più volte rivista con il ruolo fondamentale delle piastrine nella revisione del 1976 fino ad evolversi nella teoria infiammatoria.

Contrariamente alla prima formulazione dellipotesi, oggi è generalmente accettato che linizio dellaterosclerosi non richieda la desquamazione focale dellendotelio, con denudamento dellintima e adesione piastrinica. Piuttosto levento precoce è identificato nellalterazione funzionale dellendotelio disfunzione endoteliale da parte delle noxae patogene. La disfunzione endoteliale si manifesta con lespressione di molecole adesive sulla superficie cellulare e con la secrezione di sostanze biologicamente attive, che sono responsabili delladesione dei leucociti, di turbe delle proprietà anticoagulanti dellendotelio, della permeabilità alle proteine plasmatiche e del controllo del tono e della struttura vasale.



                                     

4.3. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria monoclonale

Nel 1973, Benditt e Benditt hanno studiato la distribuzione degli isoenzimi A e B dellenzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi G6PDH nelle placche ateromatose. Il gene che codifica la G6PDH è localizzato nel cromosoma X e può essere presente in due alleli due geni alternativi A o B; in un singolo cromosoma X può essere presente soltanto uno dei due alleli. Le donne eterozigoti hanno entrambi gli alleli A e B, ma ogni singola cellula esprime solo G6PDH A o G6PDH B, dal momento che in essa può essere attivo uno solo dei due cromosomi X. Essendo una struttura pluricellulare, la normale parete arteriosa delle donne eterozigoti è un mosaico di G6PDH A e G6PDH B. Studiando le lesioni aterosclerotiche Benditt e Benditt hanno osservato che, nelle donne eterozigoti, i segmenti di aorta non interessati dal processo aterosclerotico contenevano, come previsto, entrambi gli isoenzimi, mentre nelle placche fibrose, tranne rari casi, si rinveniva soltanto uno dei due isoenzimi. Questo aspetto monotipico delle singole placche ha portato gli autori a formulare lipotesi monoclonale, secondo la quale le lesioni sarebbero derivate da ununica cellula muscolare liscia progenitrice e quindi sarebbero da considerare lequivalente di una proliferazione neoplastica benigna. Gli ipotetici agenti mutageni erano indicati negli agenti chimici esogeni idrocarburi o endogeni colesterolo o negli agenti biologici virus. Gli studi successivi hanno concluso che la maggioranza delle placche sono in realtà oligoclonali piuttosto che monoclonali. Queste osservazioni non sono in antitesi con le attuali conoscenze, in quanto il carattere oligoclonale delle singole placche può essere spiegato tenendo presente che ciascuna lesione è il risultato della migrazione e della proliferazione di un numero limitato di cellule muscolari lisce.

                                     

4.4. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria infiammatoria

La teoria infiammatoria, che ha rivoluzionato la convinzione pluridecennale che laterosclerosi fosse una malattia degenerativa, si è affermata molto più recentemente, proposta nella seconda metà degli anni 80 da Ross come aggiornamento della sua teoria della risposta alla lesione. Soprattutto sulle fondamenta degli studi sperimentali su animali sacrificati precocemente, la teoria ha spostato lattenzione dalle cellule muscolari lisce ai monociti/macrofagi.

Anche se non è stato ancora trovato un modello animale ottimale, gli studi sperimentali su conigli, maiali e scimmie rheusus a dieta aterogena, grazie alluso della microscopia elettronica e delle tecniche immunoistochimiche, hanno permesso di fare molta luce sugli eventi biologici che portano alla formazione delle lesioni, a cominciare dagli studi pionieristici di Gerrity sui maiali 1979 e di Faggiotto e Ross sulle scimmie 1984 vedi sotto. Sebbene in topi, ratti e cani si possono riprodurre lesioni aterosclerotiche solo con difficoltà e con notevoli modificazioni della dieta, dal 1992 i topi geneticamente modificati apoE-deficienti o recettore LDL-deficienti sono diventati un eccellente modello di studio sia per la praticità di gestione degli animali, che per le possibilità di ulteriori manipolazioni genetiche attraverso nuovi incroci.

Se, come detto sopra, nellaterosclerosi indotta dal danno endoteliale da catetere prevalgono le cellule muscolari lisce per effetto dei fattori mitogeni piastrinici e la fibrosi intimale, negli animali tenuti a dieta aterogena le lesioni sono composte fondamentalmente da foam cells macrofagiche. A differenza di quanto si nota nelluomo, nelle lesioni precoci dieta-indotte dei modelli animali le foam cells sono distribuite nellintero spessore dellintima. Nelluomo prevale, invece, laccumulo lipidico nella compagine degli ispessimenti adattativi che sono assenti negli animali vedi Patobiologia dellaterosclerosi; successivamente, al di sopra del pool lipidico si raccolgono le foam cells derivate dalle cellule muscolari lisce e più in superficie, subito al di sotto dellendotelio, i macrofagi). Pur considerando le differenze tra specie, senza i modelli animali non sarebbe stato possibile indagare le fasi precoci dellaterogenesi.

In una serie di studi sui maiali tenuti a dieta aterogena moderata, Gerrity e Ross hanno esaminato preparati istologici di aorta dopo intervalli prestabiliti da 2 fino a 12 settimane. Lesame con microscopia ottica ed elettronica a due settimane ha rilevato che, in assenza di lesioni macroscopiche, erano presenti monociti, aderenti alla superficie endoteliale e infiltrati nellintima. Analoghi risultati ha prodotto lo studio di Faggiotto e Ross nelle scimmie: i preparati a 12 giorni dallinizio della dieta aterogena mostravano che alla superficie endoteliale dellaorta e delle arterie iliache aderivano gruppi di leucociti, principalmente monociti, molti dei quali erano in fase di migrazione attraverso le cellule endoteliali. Studi con anticorpi monoclonali specifici per i macrofagi hanno confermato che nei conigli a dieta aterogena ladesione dei macrofagi allendotelio è il primo fenomeno visibile.

Per indagare le fasi ancora più precoci, sono stati effettuati studi immunoistochimici su conigli New Zeland White tenuti a dieta solo da pochi giorni. Se dopo 4 giorni di dieta allo 0.3% di colesterolo non vi erano differenze con i controlli, dopo una sola settimana i preparati di aorta mostravano sulla superficie endoteliale le molecole di adesione VCAM-1 e P selettina, in assenza di macrofagi intimali; dopo 3 settimane di dieta erano evidenti anche gli infiltrati leucocitari macrofagi e linfociti T nellintima. Gli studi in vivo concordano con questi dati. Losservazione intravitale di venule mesenteriche di conigli a dieta ipercolesterolica 0.5% di colesterolo ha rilevato un aumento di 10 volte del rolling leucocitario nella prima settimana e di 2 volte nella seconda, mentre ladesione dei leucociti allendotelio era moderatamente aumentata nella prima settimana, ma aumentava di 12 volte nella seconda.

                                     

4.5. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria ossidativa

Lipotesi che le LDL dovessero subire una qualche forma di modificazione per acquisire proprietà aterogena risale al 1979, quando Brown e Goldstein dimostrarono che lacetilazione rendeva le LDL-I 125 capaci di causare la trasformazione di macrofagi peritoneali di topo in cellule schiumose. Questa idea era nata dalla constatazione che i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, privi dei normali recettori per le LDL LDL-R, accumulavano macrofagi carichi di colesterolo in sedi anomale. Tale fenomeno suggeriva lesistenza di una via di captazione macrofagica indipendente dal recettore LDL, via che riconoscesse le LDL in qualche modo alterate. Due anni più tardi, Henriksen rilevò che le normali LDL umane, dopo una notte di incubazione in vitro con cellule endoteliali di coniglio, erano convertite in una forma che era avidamente fagocitata dai macrofagi peritoneali di topo. Infine, nel 1983 Hessler dimostrò che le LDL ossidate OxLDL risultavano altamente tossiche per i fibroblasti umani in coltura. Nel 1988, Kodama riuscì a isolare e purificare il primo recettore spazzino scavenger receptor, capace di riconoscere le LDL modificate.

Nel 1989 Steinberg ha proposto la "teoria della modificazione ossidativa", secondo la quale principale responsabile della reazione infiammatoria cronica dellintima è lossidazione delle LDL che restano intrappolate nella matrice extracellulare dello spazio subendoteliale. Lossidazione delle LDL è dovuta a enzimi e metaboliti ossidanti prodotti dalle cellule residenti della parete arteriosa endotelio e cellule muscolari lisce, ma soprattutto dai monociti-macrofagi reclutati nellintima in conseguenza dellattivazione endoteliale vedi Patobiologia dellaterosclerosi - Ossidazione delle LDL.

                                     

4.6. Storia delle teorie patogenetiche dellaterosclerosi Teoria della risposta alla ritenzione

Se gli studi animali hanno via messo laccento, prima, sul danno endoteliale, sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce, sui fattori di crescita piastrinici, poi, sullinfiltrazione di monociti/macrofagi, gli studi microscopici eseguiti su arterie umane hanno focalizzato linteresse sulla matrice extracellulare dellintima, più precisamente sugli ispessimenti adattativi diffusi dellintima DIT: diffuse intimal thickening, ponendo le basi per la più recente" teoria della risposta alla ritenzione” di Williams e Tabas 1995. I DIT sono alterazioni peculiari delluomo, che non si riscontrano nei comuni animali da laboratorio. Identificati sul finire degli anni 70, la loro importanza è emersa solo a partire dagli anni 90 e attualmente essi hanno conquistato un ruolo di comprimari nel processo dellaterogenesi vedi Patobiologia dellaterosclerosi.

Linteressante lavoro di Nakashima ha fornito unimportante sostegno allipotesi della risposta alla ritenzione. In accordo con alcune precedenti segnalazioni, Nakashima ha dimostrato che la prima alterazione intimale a comparire è laccumulo di lipoproteine plasmatiche in assenza di infiltrazione di macrofagi e di foam cells.

La novità principale della teoria della risposta alla ritenzione si ritrova nel fatto che gli eventi patogenetici non coinvolgono la sola componente cellulare, ma dipendono anche dalla matrice extracellulare, la quale viene a rivestire un ruolo patogenetico importante. Sotto questo aspetto gli ispessimenti intimali acquistano il significato di condizioni predisponenti, pur non trattandosi di alterazioni patologiche, in quanto esse fanno parte del normale rimodellamento vasale indotto dal flusso sanguigno.



                                     
  • sopravvivenza, ma al di sotto di quelli necessari, sembrano favorire l aterosclerosi sia per l ipotesi ossidativa sia per l ipotesi risposta alla lesione
  • aumentato rischio cardiovascolare, nonché una insorgenza più frequente di aterosclerosi Tali individui mostrano anche una consistente organomegalia di fegato
  • pleuropericardite. A livello cardiaco inoltre ci può essere un accelerazione dell aterosclerosi delle coronarie. A livello oculare si può avere xeroftalmia, uveiti
  • coronaria Rottura di aneurisma Tamponamento cardiaco Shock Storia pregressa di infarto del miocardio Storia di insufficienza renale sia acuta che cronica Il
  • nel 90 dei casi colpisce l aorta addominale. La causa principale è l aterosclerosi Il carattere di autentico pericolo giace nel rischio di rottura del
  • del calendario gregoriano. J. Ellenstein, Storia dell Unione Sovietica, I, pag. 110 Lev Trotskij, Storia della rivoluzione russa, c. 47º N. Suchanov
  • termine di Cardiopatia e si distingueranno a seconda della sede colpita. Aterosclerosi è una malattia a patogenesi multipla, dove il processo infiammatorio
  • L airone, Roma 1969 Storia dell occhio, Gremese, Roma 1990 con prefazione di Alberto Moravia tr. Guido Davico Bonino, Storia dell occhio, in Tutti
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